信使核糖核酸 mRNA 会让我们变成超人吗？

• 蒂姆·斯梅德利
• （Tim Smedley）

2021年12月26日

仅仅一年前，安娜·布拉克尼（Anna Blakney）还在伦敦实验室从事不太引人注目的小领域科学研究。在她科学界之外的朋友中，很少有人听说过mRNA疫苗。因为当时这类疫苗还不存在。在她2019年发表的年度会议演讲中，与会者可能只有几十人。

如今，她备受追捧：她是加拿大英属哥伦比亚大学（University of British Columbia）的助理教授，也是一名科学传播者，在TikTok上有25.3万名粉丝和370万个赞。她承认，她在正确的时间、正确的地点赶上了一代人一次的科学进步浪潮。她甚至给这个新时代起了个名字：“RNA复兴”（RNAissance）。

由于新冠病毒大流行，许多人已经听说并接受了来自辉瑞生物科技（Pfizer-BioNTech）和莫德纳（Moderna）等公司的mRNA疫苗。但即便是2016年，布莱克尼在伦敦帝国理工学院（Imperial College London）开始攻读博士学位时，“很多人都怀疑这种方法是否可行”。现在，“整个mRNA领域正在爆棚。它改变了医学界的游戏规则。”

这是巨大改变，它提出了非常宏大的、令人兴奋的问题：mRNA疫苗能治疗癌症、艾滋病、热带疾病，甚至给与我们超人的免疫力吗？

信使核糖核酸，简称mRNA，是一种单链分子，它携带从DNA到细胞蛋白质制造机制的遗传密码。没有mRMA，人类的遗传密码就不能被使用，蛋白质就不能被制造，身体就不能工作。如果说DNA是银行卡，那么mRNA就是读卡器。

一旦病毒进入细胞，就会释放自己的RNA，诱使被劫持的细胞以病毒蛋白质的形式吐出病毒副本，从而破坏免疫系统。传统疫苗的工作原理是，注射被称为抗原的灭活病毒蛋白质，当病毒再次出现，抗原会刺激人体免疫系统识别病毒。mRNA疫苗的绝妙之处在于它不需要注射抗原本身。这些疫苗使用的是将抗原的基因序列或“代码”翻译成的mRNA。它如同真实存在的鬼魂，欺骗身体产生真实的抗体。然后，人工mRNA本身消失，被人体的自然防御机制（包括分解它的酶）降解，留给我们的只有抗体。

因此，与传统疫苗相比，mRNA疫苗的生产更安全、更快、更便宜。你不再需要巨大的生物安全实验室，在数百万个鸡蛋中培育致命病毒。只需一个实验室就可以对抗原的蛋白质进行测序，并将其通过电子邮件发送到世界各地。有了这些信息，实验室可以“在一个100毫升的试管中制造出100万剂量的mRNA，”布莱克尼说。

我们现在已经看到了这个过程如何实时运行。2020年1月10日，中国疾病预防控制中心人畜共患疾病专家张永振对新冠病毒基因组进行测序，并于次日发布。世界卫生组织于3月11日宣布2019冠状病毒病为全球大流行病。3月16日，利用张永振提供的序列，首个mRNA疫苗开始了一期临床试验。美国食品和药物管理局（Food and Drug Administration）于2020年12月11日批准了辉瑞生物科技公司研发的新型冠状病毒疫苗，不仅成为首个获批用于人类的mRNA疫苗，而且是首个在临床试验中有效率达到95%的疫苗。12月18日，莫德納的mRNA疫苗紧随其后获得批准。此前，腮腺炎疫苗花了四年时间才成为“有史以来最快的疫苗”，而莫德納和辉瑞的疫苗只用了11个月。

mRNA疫苗背后的理论由宾夕法尼亚大学（University of Pennsylvania）的科学家卡塔林·卡里科（Katalin Karikó）和德鲁·韦斯曼（Drew Weissman）首创，他们最近都获得了2021年拉斯克奖（Lasker Award），这是美国最高生物医学研究奖。不过，即使在2019年，主流mRNA疫苗也被认为至少需要5年时间。大流行使这一医学领域进展快了五年。卡耐基梅隆大学（Carnegie Mellon University）化学工程和生物医学工程副教授、韦斯曼和卡里科的重要合作者凯瑟琳·怀特黑德（Kathryn Whitehead）承认，“在mRNA疗法领域，没有多少人能想象出在这种紧急情况下95%的初始有效性。”

但现在，可能性似乎无穷无尽。正如布拉克尼所说，“现在的情况是，好吧，既然它对一种病毒糖蛋白有效，我们还能用它制造什么其他疫苗呢？除此之外，我们还能做些什么？”

在罗切斯特大学（University of Rochester），生物系副教授德拉根尼·傅（Dragony Fu）从美国国家科学基金会获得了快速资助，用于研究RNA蛋白质。傅教授说，如果我们目前看到的是针对新冠病毒的mRNA疫苗1.0，那么2.0将解决两类疾病：“一种是病原体，比如非典，还可以将这种技术应用于其他外来入侵者，比如艾滋病毒。早在新型冠状病毒出现之前，很多公司就已经在研发针对艾滋病毒的mRNA疫苗。”他还提到了病原体营地里的寨卡病毒、疱疹病毒和疟疾寄生虫。

“另一类是自身免疫性疾病，”他说。“这很有趣，因为它几乎超出了疫苗的严格定义。”傅教授说，未来可能会涉及mRNA“治疗”，例如减少炎症。他说：“理论上，这开辟了许多可能性。”

俄亥俄州立大学（Ohio State University）药剂学和药理学副教授董一洲专门研究小脂肪球，即脂质，这些脂质需要储存mRNA，并安全地将其输送到细胞中，而不被我们的身体立即破坏。脂质被称为“无名英雄”。如果2018年脂质传递最终没有得到完善和批准，2020年就不会有新冠 mRNA疫苗。董教授说，在新冠病毒之前，许多研究着眼于将这种新的脂质输送技术与mRNA相结合的更广泛应用，包括遗传疾病、癌症免疫治疗、传染病和细菌感染。“只要你有抗原并能对蛋白质进行测序，理论上就应该有效。”

由于脂质输送和mRNA技术的联合突破，正在开发的疫苗和治疗方法包括：Translate Bio公司的囊性纤维化和多发性硬化症的mRNA疗法；Gritstone Oncology公司和Gilead Sciences公司的HIV mRNA疫苗；Arcturus Therapeutics公司的囊性纤维化和心脏病疗法；以及德国初创公司Ethris与阿斯利康正在开发用于严重肺部疾病和哮喘的mRNA疗法。

科学界也正在探索解决热带病的办法。在针对寨卡（Zika）病毒和基孔肯雅（Chikungunya）病毒的临床mRNA疫苗试验中，莫德纳已接近第二阶段。这两种疾病都被称为“被忽视的”，之所以这么说是因为它们影响了世界上最贫穷的人口，而且没有得到足够的研究和资助。mRNA疫苗的速度和成本可能会改变这种模式，并标志着被忽视的热带病即将终结。

不过，也许第一个出现在货架上的新mRNA疫苗针对的是一种更熟悉的敌人——流感。流感病毒每年造成全世界约29万至65万人死亡。“我们很有可能在不久的将来看到针对流感的mRNA疫苗，”怀特黑德说。“这些mRNA疫苗已经研发多年，迄今为止的临床试验令人鼓舞。目前有五项针对甲型流感的临床试验，其中一项处于第二阶段”。这可能来得正是时候。英国东安格利亚大学（University of East Anglia）健康保护教授、世卫组织顾问保罗·亨特（Paul Hunter）警告，一些国家可能出现流感大流行，导致死亡人数超过新冠。

一些制药公司也在研究mRNA疫苗和癌症治疗方法。“癌细胞通常会有某些表面标记物，这是体内其他细胞所没有的，”布拉克尼说。“你可以训练免疫系统识别并杀死这些细胞，就像可以训练免疫系统识别并杀死病毒一样。这是相同的想法，只是找出肿瘤细胞表面的蛋白质，并将其用作疫苗。”根据布莱克尼的说法，针对病人研制个体化药物的想法多年来一直是个诱人前景——这可能是mRNA打开的另一扇大门。理论上，“他们取出肿瘤，对其进行排序，观察其表面，然后为你制造专门的疫苗”。

如果对癌症、艾滋病毒和热带疾病的治疗伴随着mRNA 2.0而来，那么在mRNA 3.0的基础上还有什么呢？现代医学的一大担忧是抗生素耐药性。布莱克尼说：“你可以想象，实际上可以制造出一种针对细菌抗原的疫苗，比如艰难梭菌或一些非常棘手的细菌。”目前还没有试验，但《前沿》（Frontiers）等科学期刊已经探讨了这一想法。

也有可能在更广泛的商业健康和福利方面应用。例如，傅教授建议，乳糖不耐症影响着数以亿计的亚洲人，包括他自己，以及估计占全球人口68%的人。有一天可以成为目标：“我失去了分解乳糖的蛋白质。在未来，你可以开发出某种传递信息的方式，mRNA将产生分解乳糖的蛋白质……这不会危及生命，但我可以想象这是价值10亿美元的产业。”

在俄亥俄州立大学，董一洲甚至成功进行了一项针对胆固醇的老鼠试验。PCSK9蛋白水平高的人往往胆固醇含量高，容易早期患心脏病。“我们注意到，（对小鼠）进行一次治疗后，我们可以将PCSK9蛋白水平降低95%以上。这绝对是非常重要的研究方向。”董教授表示，至少有一家生物技术公司正在计划利用mRNA抑制PCSK9的临床试验。

所有这些都提出了一个问题：mRNA疗法能给我们带来几乎超人的免疫力吗？新冠mRNA疫苗已经导致一些人产生高水平的抗体，能够一次性中和几种新冠病毒变体。

也有可能把不同的mRNA疫苗混合成单一的健康加强疫苗，同时抵御癌症和病毒。虽然目前这只是推测，但傅教授说，“你可以选择一大堆不同的口味……一种mRNA的鸡尾酒，让不同的蛋白质根据你的特定需求进行选择。”莫德纳和诺瓦瓦克斯（Novavax）都已经在研发新冠病毒和流感病毒的组合疫苗。

但先不要得意的太早，关于mRNA疫苗还有一些问题。我们目前需要定期加强注射，而注射往往会伤害手臂，有时还会产生疲劳的副作用。在写这篇文章的时候，mRNA疫苗在现实世界中使用还不到一年。在美国，每百万人接种疫苗中约有2至5人出现过敏反应（尽管没有死亡）：辉瑞疫苗的过敏反应略高，为每百万人4.7人，而莫德纳疫苗的过敏反应为每百万人2.5人。根据一项分析，尽管数量仍然很低，但这是流感疫苗的11倍。

“我们仍在努力了解抗体反应和细胞反应持续多长时间，”布莱克尼说。“现在有很好的迹象表明，你确实从mRNA疫苗中获得了非常好的记忆T细胞反应，但由于这些试验在大多数情况下已经进行了一年半，我们可以了解免疫持续了多长时间。”她还说，大多数人“真的不想每年接种多次疫苗，然后在接种后倒下三天”。

不过，布拉克尼在英属哥伦比亚大学的实验室正在研究一个答案：saRNA，或自扩增mRNA。它与正常的mRNA有相同的结构，不过一旦进入细胞，它可以自我复制。“这非常有利，因为你可以使用更低的剂量，通常大约是mRNA的100倍，”布拉克尼说。这意味着成本更低，手臂疼痛更少。在龟兔赛跑中，mRNA疫苗已经能够战胜新冠病毒，但saRNA可能最终胜出——实际上，它刚刚从阿斯利康公司获得了1.95亿美元的支持（这与本文前面提到的Ethris为其肺部疾病疫苗开发获得的2950万美元相比更有优势）。

与此同时，傅教授、董教授、怀特黑德和布莱克尼继续驾驭着“RNA复兴”的浪潮。无论他们在哪里，有一件事是肯定的：这再也不会是不为人知的研究领域。尤其是当你像布拉克尼一样把解说视频放到TikTok上。她笑着说：“我在那里的任务是教育人们有关疫苗的知识。我收到大量随机问题。但也有很多人说，因为你，我和我的伙伴才接种了疫苗。真的很有影响力。”