新冠疫苗：“广谱通用”是终极追求 “抗变异”是中期目标

• 大卫·福克斯（David Cox）

2022年8月19日

早在1980年代中期，乔纳森·希内（Jonathan Heeney）还是美国马里兰州国立卫生研究院（NIH）一名博士生。当时他被派往俄勒冈州 —— 几乎得横跨美国 —— 调查一种新的神秘疾病，一群圈养猎豹感染了这种病之后突然死亡。

后来证明，那是希内第一次遇到冠状病毒。“我们最终确定这是一种冠状病毒，它从家猫跳到这些猎豹身上，” 他说，“因为猎豹是一个新的宿主，所以病毒造成了很多死亡和破坏。”

“它们就这样出现在我面前，介绍自己。”

在那之后又过去了40 年，希内已经是总部在英国剑桥的一家生物技术公司 DIOSynVax 的掌舵人。该公司最近从流行病防范创新联盟（CEPI）获得了4200万美元（3400万英镑/ 4100万欧元）的资助款。这个基金会的赞助方包括比尔和梅琳达·盖茨，印度和挪威政府，以及世界经济论坛等。

希内和他的同事面临的是一个长期以来科学家无法战胜的挑战：开发一种“万能”疫苗，不仅可以预防一种冠状病毒，还能预防多种病毒株、病毒种类、甚至整个病毒家族。

在病毒学史上，类似的壮举从未取得成功；针对流感病毒的广谱疫苗研发经过 20 多年努力，结果乏善可陈。有人甚至将这个目标的雄心壮志和它的范围之广、难度之大与1940年代尽人皆知的曼哈顿计划相提并论——那个计划突破了当时物理学的界限，催生了世界上第一颗原子弹。

研发资金以前所未闻的速度涌向这个目标。CEPI已经为这个领域的研究拟定了约 2 亿美元（1.69亿英镑/ 1.93亿欧元）的初步拨款预算，NIH跟进投入了3600万美元（3000万英镑/ 3500万欧元）。莫德纳（Moderna）研发的新冠疫苗是全球首批获准使用的几款疫苗之一，现在一鼓作气加入这场战役 —— 宣布了计划研发一款对所有四种可导致普通感冒的冠状病毒有免疫效力的疫苗。

希内比任何人都更清楚前方的道路。过去几年里，他曾试图开发一种适用于不同病毒性出血热的单价疫苗，包括预防埃博拉病毒、马尔堡病毒和拉沙热。

“我们正在沿用类似的方法，” 他说。“归根结底一切都跟结构生物学、遗传关系、病毒的变化与不变相关。”

抗变异疫苗

科学家们一致同意，一种真正通用的广谱疫苗，应该能够预防未来可能出现的各种冠状病毒，而它的出现，将从根本上改变涉及人类医疗保健的一切，在经过最近 20 年中先后出现的萨斯（SARS）、摩斯（Mers）和新冠（SARS-CoV-2）疫情爆发造成的破坏之后，这一点尤其明显。

“通用冠状病毒疫苗将代表着一个巨大的进步，”人类疫苗项目（HVP）总裁兼首席执行官韦恩·科夫（Wayne Koff）说。“我预计，实现这个目标需要重量级协调努力，而进展可能是渐进的。”

不过，即便这将成为通用冠状病毒疫苗研发的巅峰，是否真的能够实现仍有待观察。有人认为，科学家们在考虑如何扩大现有疫苗的效力范围之前，确立并达到不同的中期目标更切合现实。

因此，迈向可能问世的通用冠状病毒疫苗的第一步，可能是开发出所谓的“抗变异”疫苗，能够适用于所有当前和未来的SARS-CoV-2毒株（包括它们的变异株和亚型变异株）的免疫，并推动终结大流行疫情造成的最坏影响。

随着令人关注的病毒变异体不断出现，导致发病病例和住院人数多次出现激增，从2020年9月变异株阿尔法（Alpha）出现开始，到德尔塔（Delta）、奥密克戎（Omicron），现在是奥密克戎亚型株BA.4和BA.5，对这种“广谱”通用疫苗的需求高涨。

“抗变异疫苗可以减缓新冠传播，而阻止这种传播是我们终结大流行的唯一途径，” ImmunityBio 公司首席执行官黄馨祥（Patrick Soon-Shiong）说。这家生物科技公司是美国政府资助的六个致力于抗变异疫苗研发挑战的科研团体和公司之一。

为了实现这个目标，科学家们正在尝试万花筒般的各种疫苗技术，从所谓的腺病毒修饰、无害病毒，到铁蛋白纳米颗粒和自扩增核糖核酸（RNA）—— 其工作原理与信使核糖核酸（mRNA）类似，唯一不同的是它可以在身体细胞内复制自己，这意味着需要的疫苗剂量更小。

“拥有多个平台很有助益，” 科夫说，“例如，mRNA平台提供速度，而其他平台可能具有更便于全球运输或延长免疫力持久性等额外优点。”

无论试验的是哪种技术，一般思路大同小异，无论携带媒介是纳米颗粒还是腺病毒，每种疫苗都含有各种不同的SARS-CoV-2病毒刺突蛋白片段（病毒利用这些片段与人类细胞结合以获得侵入途径）和核衣壳蛋白（储存其遗传物质）。

一些疫苗制造商正在设法加入尽可能多的碎片，以期增加疫苗具有更广泛免疫反应的机率，而另一些则专注于病毒的特定部分，这些部分似乎在迄今为止出现的每种毒株中都得到了保存。杜克大学的病毒学家把攻关焦点放在刺突蛋白的一个特定部分，受体结合域（RBD），因为同一冠状病毒的不同变异体在RBD部分的差异似乎相对较小。

“我们设计的疫苗将免疫系统集中在病毒的易受攻击部位，即受体结合域，” 杜克人类疫苗研究所研究主任凯文·桑德斯（Kevin Saunders）说。“RBD氨基酸序列在属于同一β冠状病毒组的病毒之间是相似的。”

与第一代初始新冠疫苗研发相比，更新疫苗的挑战更艰巨，复杂性加剧，进展也将较慢。正在开发的抗变异疫苗都没有越过 I 期临床试验（首次人体测试），但初步数据似乎很有希望。

2022年早些时候，Gritstone Bio 公司宣布，他们研发的抗变异候选药物可以训练免疫系统识别广泛的病毒蛋白；在2021年6月，ImmunityBio 公司透露，他们的疫苗引发了针对Sars-CoV-2的α，β和γ变异株的免疫反应。

“我们的疫苗产生了记忆B细胞，释放出大量针对病毒的抗体，但也释放了杀死受感染细胞的T细胞，” 黄馨祥说，“它截断了病毒的路径，在鼻子和肺部不再能检测到病毒踪迹。”

到目前为止，最令人振奋的发现来自沃尔特·里德陆军研究所（Walter Reed Army Institute of Research），他们的疫苗在非人类灵长类动物中进行测试时显示出对一系列新冠病毒变异株以及原始萨斯病毒的免疫能力。预计 I 期临床试验的数据触手可及，计划2022年晚些时候开战更大规模的II期临床研究。

普通感冒疫苗

有些没有加入新冠疫苗竞赛的研究人员决定研究不同形式的泛冠状病毒通用疫苗。

2021年初，美国马萨诸塞州剑桥市的莫德纳公司科学家们开始将注意力转向深入了解SARS-CoV-2如何持续进化，同时开始研究其他四种已知在人类中流行的冠状病毒。

这四种病毒分别是 OC43，HKU1，229E和NL63，并非家喻户晓，但我们大多数人会在生活中的某个时候不知不觉地与它们遭遇。成人普通感冒的30%左右归咎于它们。虽然这些病毒的致死率远不及SARS-CoV-2，但仍可能导致下呼吸道感染，在脆弱群体中引发肺炎。

莫德纳公司负责传染病的首席科学官安德里亚·卡菲（Andrea Carfi）心目中，合乎逻辑的下一步自然是研发一种相应的疫苗，这种疫苗可以通过识别蛋白质序列中的共性来提供免疫保护，帮助老年人和免疫功能低下的人免受这些病毒的侵害。

卡菲说：“我们注意到这些季节性呼吸道病毒导致了大量住院和死亡病例，尤其是在老年人群体。”

“没有人喜欢感冒，感冒造成的不便和生产力损失也不可否认，不过，我们预计这种疫苗最重要的影响将在于保护弱势群体避免病重到需住院治疗。”

这个目标极为雄心勃勃，它试图针对一组不同的冠状病毒提供疫苗，但还有更高更远的，那是其他一些科学家正在设定的标准，不是针对现有病毒的疫苗，而是在开始为迎接下一次疾病大流行做准备。

计算机建模

加州理工学院（California Institute of Technology）生物学和生物工程学教授帕梅拉·比约克曼（Pamela Bjorkman）正在领导一个项目，开发一种对所有沙贝冠状病毒（sarbecoronavirus，严重急性呼吸系统综合征相关冠状病毒）都有免疫效力的疫苗，这类病毒包括萨斯（SARS）、摩斯（Mers）、新冠（Sars-CoV-2）以及动物体内其他未知的病毒。

希内团队的目标是一个更大的病毒集群 —— 整个β冠状病毒组，那是包括沙贝冠状病毒亚组在内的四大冠状病毒组之一。

虽然泛β冠状病毒疫苗离“全能”的通用冠状病毒疫苗仍有相当距离，至少它的目标范围不包括其他三组冠状病毒（α，delta和γ），但仍不失为一个令人震惊的挑战性目标。据信有数千种尚未被发现的β冠状病毒寄宿在400多种不同的蝙蝠物种中，这个数据足以说明希内团队这项任务的规模之宏大。

“泛β冠状病毒疫苗雄心勃勃，” 卡菲说，“主要挑战包括β冠状病毒本身的多样性，以及建立一个强大监测网络的难度。病毒已经一再证明，它能够发现并利用你的策略漏洞。”

希内认为，目前许多疫苗开发策略本质上仍较原始、简陋，因此受到限制。他在做新的尝试，不是设法将尽可能多的病毒片段组合成疫苗，由此激发更广泛的免疫力，而是努力推动更复杂的计算机建模。

他的 DIOSynVax 团队现在采用最新的机器学习算法来探测多种病毒株和病毒家族中β冠状病毒的结构及演变，希望由此确定迄今为止一直忽略的疫苗靶点，这个靶点是所有病毒赖以存活的根本。

“这需要大量深度思考，” 希内说，“不能采取肤浅的方法。我们把目光放在刺突蛋白以外的地方，因为它是这些病毒中变异性最强的蛋白质之一，所以（围绕刺突蛋白开发的疫苗）永远在试图击中一个移动的目标。相反，我们专注的是对结构完整性和病毒的生存能力非常重要的蛋白质，改变这些蛋白质就像改变你的DNA一样。”

再接再厉 继续跋涉

过去一年里，一系列研究取得可喜结果，令人鼓舞，显示广谱冠状病毒疫苗是可能并可行的。2021年秋天，杜克-新加坡国立大学医学院传染病学教授、著名病毒学家王林发发现，接受过辉瑞-BioNTech 新冠疫苗的萨斯幸存者血液中含有抗体，能够保护他们免受萨斯（SARS）、新冠（Sars-CoV-2）的α、Beta和Delta 变异株，以及蝙蝠和穿山甲中其他五种冠状病毒的侵害。

自那以后，马萨诸塞州的生物技术公司 Adagio Therapeutics的一个科研团队研究了萨斯患者体内被称为记忆B细胞的长效免疫细胞，并确定了对多种β冠状病毒有效的中和抗体。

美国国立卫生研究院（NIH）病毒发病机制和进化高级研究员杰弗里·陶本伯格（Jeffrey Taubenberger）认为，虽然一种完全通用的冠状病毒疫苗可能遥不可及，但这些研究表明，沙贝冠状病毒或β冠状病毒疫苗也许确实是可行的。

“冠状病毒非常多样化，分为几个大属，” 陶本伯格说，“在短期内，批量生产能够对所有冠状病毒提供保护作用的广泛保护性疫苗将非常困难，但广泛保护性β冠状病毒疫苗则是一个更现实、更实际的目标。”

对于希望开发泛冠状病毒疫苗的商家来说，最大的问题是他们是否能够在泛流感疫苗失败的地方取得成功。NIH的国家过敏和传染病研究所单位的年度预算约为2.2亿美元（1.8亿英镑/ 2.12亿欧元），用于通用流感疫苗研究，但过去几十年的努力进展微乎其微。不过，令人感到有希望的是，冠状病毒方面的挑战可能不那么复杂，因为一般来说，它们不那么容易发生突变。

“尽管我们正在遭受SARS-CoV-2变异株的折磨，但冠状病毒的突变倾向不如流感病毒，” 比约克曼说，“事实上，全世界有这么多人曾经或正在感染SARS-CoV-2，这就为这种病毒提供了一个巨大的突变竞争环境，尽管它的突变率本质上并不是很高。”

同时，一些用于来检查尚未传播给人类的冠状病毒疫苗免疫能力的新奇技术的开发也推动了广谱疫苗研发努力。

VBI疫苗公司正在开发一种针对Covid-19 近亲的泛沙贝冠状病毒疫苗。他们的方法类似于比约克曼实验室的方法，从公开可用的数据库中获取蝙蝠和穿山甲中发现的各种冠状病毒的基因序列，并将其插入病毒假模标本中；这是一种经过基因改变的病毒，因此无法复制，对人无害，但科学家可以在试管中针对这些新型病原体测试疫苗。

到目前为止，VBI的疫苗已经引起了对新冠病毒多种变异株，包括德尔塔（Delta）、贝塔（Beta）、奥密克戎（Omicron）和兰姆达（Lambda），以及RaTG13的强烈中和反应。RaTG13是一种与新冠病毒密切相关的冠状病毒，但目前仅在蝙蝠中发现。

科学家们希望，第一批抗变异的Covid-19疫苗到2024年将可问世，从而会引发一波能够提供更广泛免疫保护的冠状病毒疫苗涌现。对于许多人来说，这堪比现代医疗保健领域一些最重要的突破。

桑德斯说：“开发有效的泛冠状病毒疫苗将是开创性的，因为它们将具有全球适用性和实用性，并且需要独创性和不懈的毅力。

“冠状病毒已经多次导致、并可能再次引起致命的疫情爆发。拥有一种能够在未来爆发疫情时预防死亡的疫苗，将成为全球卫生领域的一项巨大成就。”